Livro Internacional de Diabetes Mellitus, 4ª Ed., Trecho #77: Ações da Insulina In Vivo: Metabolismo da Glicose Parte 3 de 9

O estado basal

Produção de glicose

Por convenção, o estado basal é a condição metabólica predominante pela manhã após um jejum noturno (10–14h). Este período marca o fim do período mais longo de jejum na vida cotidiana e também é o ponto mais comum de observação clínica e medidas fisiológicas. O verdadeiro valor da produção de glicose endógena basal (fígado mais rim) é aquele que seria medido de forma reprodutível com o uso de um traçador de glicose irreversível, que perde seu rótulo na primeira etapa intracelular possível, sem nunca ser reincorporado em uma molécula traçadora circulante. [14,15]. Os isótopos de carbono subestimam sistematicamente a renovação da glicose devido à reincorporação eficiente de carbonos (por meio de fragmentos de três carbonos, como o lactato) em nova glicose no fígado (por meio da gliconeogênese) (Figura 14.2).

A gliconeogênese pode ocorrer em outros tecidos (por exemplo, músculo esquelético [17]), mas a ausência de atividade significativa da G6Pase em outros tecidos além do fígado e do rim impede que os produtos de degradação marcados entrem novamente na circulação como glicose, onde alterariam a estimativa do turnover de glicose. Quanto aos isótopos tritiados ou deuterados, os marcadores nas posições 3, 4, 5 e 6 são perdidos na etapa de triosefosfato ou mais a jusante na glicólise anaeróbica, enquanto um marcador na posição 2 é amplamente perdido na etapa de fosfoglucoisomerase (uma reação de quase equilíbrio ) logo após a fosforilação [14,15,18] (Figura 14.2). Em nenhum dos casos o rótulo destacado (essencialmente em equilíbrio com o hidrogénio da reserva de água corporal) recicla-se novamente numa nova molécula de glicose em qualquer extensão detectável.

No estado basal, a produção de glicose em adultos saudáveis ​​é em média de 840 μmol min-1 (ou ∼12 μmol min-1 por kg de peso corporal) [19]. A dispersão em torno desta estimativa média é significativa (20–30%), com uma contribuição desconhecida de fatores genéticos e ambientais. Em indivíduos não diabéticos, a variabilidade total da produção endógena de glicose corporal é ampla e é amplamente explicada pela quantidade de massa magra [20] e isso, por sua vez, explica as diferenças na produção total de glicose endógena devido ao sexo, obesidade e idade. Sob condições nutricionais padrão, o fígado em jejum esgota seus estoques de glicogênio a uma taxa de cerca de 5% por hora, de modo que os depósitos de glicogênio ficam vazios após 24 horas. Como o jejum pode ser prolongado bem além de 24 horas, obviamente a gliconeogênese deve substituir progressivamente a glicogenólise à medida que o jejum continua [21,22].

Em espécies animais nas quais a taxa basal de renovação da glicose é maior do que em humanos (por exemplo, cães, 20 μmol min-1 kg-1; ratos, 40 μmol min-1 kg-1), a capacidade limitada do fígado de armazenar glicogênio confere um papel crescente à gliconeogênese para a manutenção da glicemia basal. Essa limitação no acúmulo de glicogênio tem base anatômica: a superlotação do citoplasma com grânulos de glicogênio prejudica as funções celulares, levando à infiltração dos núcleos e, eventualmente, à morte celular, como observado em diversas doenças de armazenamento de glicogênio. Em adultos saudáveis ​​normais em jejum noturno, a gliconeogênese e a glicogenólise contribuem aproximadamente igualmente para a liberação hepática de glicose [21–23]. Em indivíduos obesos não diabéticos e diabéticos tipo 2, a contribuição da gliconeogênese para a produção hepática de glicose é aumentada em comparação com indivíduos magros normais e tolerantes à glicose [22,24,25]. Em indivíduos com graus variáveis ​​de excesso de peso e hiperglicemia, foi estabelecido que a contribuição percentual da gliconeogênese para a liberação de glicose em jejum aumenta com o aumento do índice de massa corporal (em ~1% por unidade de índice de massa corporal) e com o aumento da hiperglicemia em jejum (em ~3%). por mmol L-1) [22]. Em indivíduos saudáveis, a hiperinsulinemia fisiológica suprime a porcentagem de gliconeogênese em aproximadamente 20%, bloqueando completamente a glicogenólise [24,26]. Enquanto a hiperinsulinemia restringir a glicogenólise – como é o caso de indivíduos obesos não diabéticos – a liberação basal de glicose endógena será normal em termos absolutos. Como a glicogenólise também se torna resistente ao efeito inibitório da insulina – como no caso de pacientes diabéticos tipo 2 [26] – a produção de glicose em jejum aumentará [12,27]. Lactato circulante, piruvato, glicerol, alanina e outros aminoácidos gliconeogênicos são importantes precursores gliconeogênicos [28,29]. No entanto, o cateterismo transesplâncnico em humanos mostrou que a captação líquida de precursores circulantes é responsável por menos de 50% da produção endógena de glicose no estado basal [28,29]. A discrepância (no valor de 1–2μmolmin-1 kg-1) entre as estimativas radioisotópicas da taxa gliconeogênica basal [22] e os precursores circulantes responsáveis ​​[28,29] indica que o sangue não é a única via de suprimento gliconeogênico. Dentro da área esplâncnica, o intestino retorna 10-20% de sua captação de glicose ao fígado como alanina (0,5 μmol min-1 kg-1) [30], preenchendo assim parte da lacuna. A lipólise intra-hepática (isto é, glicerol), a proteólise e a glicólise poderiam, teoricamente, garantir um amplo fornecimento de precursores como alternativa ou em adição aos da circulação. No entanto, o fígado pode fornecer aminoácidos gliconeogênicos apenas ao custo da degradação do tecido hepático. Foi calculado que para produzir glicose a uma taxa de 5,6 μmol min-1 kg-1 (ou seja, ∼50% da produção hepática em jejum) seria necessário o consumo de toda a proteína em 40 g de tecido hepático a cada hora [22] . Assim, tanto a quantidade como a fonte do fluxo gliconeogênico em humanos em jejum permanecem indefinidas.